De razende Cytokine Storm

Hoewel er nog zoveel is dat we niet weten over SARS-CoV2, beginnen clinici de rol van het immuunsysteem van het lichaam bij het creëren van deze ravage in te zien. Wat weten we over een immuunsysteem dat schurkenstaten is geworden en het fenomeen dat metaforisch wordt genoemd cytokine storm ?

Cytokinen zijn kleine eiwitten - 'polypeptidemediatoren' - die de basis vormen van de aangeboren immuniteit van ons lichaam. (Clark en Vissel, Seminarsin Immunopathology , 2017) Uitgescheiden door cellen om intercellulaire signalen en communicatie te vergemakkelijken (D'Elia et al, Klinische immunologie en vaccinimmunologie, 2013) kunnen ze verschillende reacties oproepen, afhankelijk van zowel het type cytokine als de doelcel. (Tisoncik et al, Microbiologie en moleculaire biologie beoordelingen , 2012) Bij lagere concentraties hebben ze veel fysiologische functies, waaronder het handhaven van homeostase en mitochondriaal functioneren. Het woord cytokine, is echter een algemene term geworden. (Clark en Vissel, 2017) De belangrijkste typen zijn onder meer interferonen , betrokken bij de regulering van aangeboren immuniteit; interleukinen , (Il-1 tot Il-37) betrokken bij de groei en differentiatie van leukocyten; chemokinen , waarvan er ten minste 44 betrokken zijn bij chemotaxis (d.w.z. beweging als reactie op een chemische stimulus); en tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa), de bekendste en beschouwd als de "centrale cytokine" die vrijkomt als reactie op virale infecties zoals influenza en knokkelkoorts. (Tisoncik et al, 2012) Eenmaal vrijgegeven, zetten cytokines het immuunsysteem van het lichaam in beweging en rekruteren ze neutrofielen, macrofagen en lymfocyten. Veel, maar niet alle, cytokinen worden als pro-inflammatoir beschouwd; Il-10 is een voorbeeld van een ontstekingsremmende cytokine. (Tisoncik et al, 2012)

Er waren verwijzingen naar medische 'stormen' (bijv. astmatische storm ; reumatischstorm ), d.w.z. 'krampen', in een laat 19e-eeuws medisch leerboek ( Oxford English Dictionary, storm ), en de term schildklier storm , het potentieel dodelijke klinische syndroom van 'acute hyperthyreoïdie', (Root, Transacties van de American Clinical and Climatological Association , 1935) wordt in ieder geval sinds de jaren dertig gebruikt. De beschrijving die echter in verband is gebracht met cytokinestorm werd voor het eerst gerapporteerd als een graft-versus-host-ziektereactie in het begin van de jaren negentig, waarbij T-lymfocyten in het donortransplantaat "antigene ongelijkheden herkenden" tussen donor en ontvanger (Antin en Ferrara, Bloed , 1992; Ferrara, Huidige mening in immunologie , 1993) resulterend in een plotselinge, 'chaotische' (Clark en Vissel, 2017) afgifte van inflammatoire cytokines die leidde tot 'ongebreidelde ontsteking' in weefsels en organen (Yiu et al, PLOS EEN, 2012).

Er is gesuggereerd dat de term cytokine storm zelf was misschien gemodelleerd naar Desert Storm, de door de VS geleide invasie van Irak in 1991 die werd versneld door de agressie van Irak tegen Koeweit. (Clark, Immunologie en celbiologie, 2007; Engeland et al, Blood beoordelingen , 2020) Hoewel het eerste gebruik van cytokine storm In de context van infectieziekten die zich in 2003 in verband met griep voordeden, geloven onderzoekers nu, via diermodellen, dat de cytokinestorm waarschijnlijk verantwoordelijk was voor de ernst van de Spaanse grieppandemie van 1918, door het creëren van "een afwijkende, ontregelde pro-inflammatoire respons. "(Short et al, Grenzen in cellulaire en infectie-microbiologie , 2018) Cytokinestorm is betrokken bij ziekten zoals malaria, evenals gele koorts, hepatitis B, Marburg, Ebola, het H1N1-influenzavirus uit 2005 en nu COVID-19 (Zhang et al, Klinische immunologie , 2020), onder anderen. (Clark, 2007; Tisoncik et al, 2012) Het is intrigerend dat cytokinestormen ook zijn betrokken bij acute en chronische neurodegeneratieve toestanden, waaronder delirium, posttraumatische hersenaandoeningen, letsel na een beroerte en zelfs de ziekte van Alzheimer waarbij TNF-alfa , in plaats van bèta-amyloïde, wordt gespeculeerd dat het de "sleutel tot zijn pathogenese" is. (Clark en Vissel, 2017)

Verder is cytokinestorm in verband gebracht met sepsis, septische shock en zelfs toxische reacties op medicatie. Een van de meest verwoestende voorbeelden deed zich voor in Groot-Brittannië in een fase I-studie in 2006 waarbij zes gezonde vrijwilligers een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam kregen. Hoewel er een aanzienlijke variatie was in de reacties tussen de zes proefpersonen, ervoer de meerderheid een 'catastrofale reactie' als gevolg van een cytokinestorm van dit medicijn (Pang et al, Immunologie en celbiologie , 2007) met multi-orgaanfalen, inclusief aan de longen en nieren, waarvoor mechanische beademing en dialyse vereist was. (Yiu et al, 2012)

Een feitelijke consensusdefinitie van cytokinestorm, ook wel de cytokine-afgiftesyndroom , (Moore en juni, Wetenschap , 2020) ontbreekt, zelfs in de context van COVID-19, en de overweldigende uitstorting van inflammatoire cytokines is een 'overkoepelende term' geworden (Engeland et al, 2020) voor zowel infectieus als niet-infectieus (bijv. Ernstige brandwonden of trauma). ) voorwaarden. (Sordillo en Helson, In vivo , 2015; Tisoncik et al, 2012) Merk overigens op hoe degenen die over cytokinestorm schrijven zelf poëtisch worden en termen als 'paraplu', 'perfecte storm' gebruiken (Aleksandrova et al, Klinische chemie , 2018; Pang et al, 2007); "de storm doorstaan" (Engeland et al, 2020); "in het oog van de storm" (Tisoncik et al, 2012); en de "meteorologie van cytokinestormen" (Clark en Vissel, 2017).

Met betrekking tot infectieziekten zijn onderzoekers gaan beseffen dat de ernst van de meeste infectieziekten minder het gevolg is van een feitelijke ziekteverwekker, maar eerder het resultaat van een "overdreven uitbundige aangeboren immuunrespons". (Clark en Vissel, 2017) Klinisch gezien is er sprake van systemische ontsteking als gevolg van de afgifte van veel cytokines (bijv.IL-6 en TNF-alfa, onder andere) die mogelijk lokaal zijn begonnen en zich verspreiden, leidend tot meervoudig orgaanfalen en uiteindelijk de dood. (Zhang et al, 2020) Ontstekingsmarkers hebben de neiging om tussen 7 en 10 dagen na het begin van de ziekte te verergeren. (Engeland et al, 2020) Niveaus van Il-6 kunnen bijvoorbeeld worden "up-gereguleerd" tot meer dan 1000 keer het rustniveau (D’Elia et al, 2013).

Metingen voor het monitoren van "cytokineprofielen" tijdens cytokinestorm zijn echter nog niet klinisch gestandaardiseerd en blijven meestal beperkt tot onderzoeksomgevingen. (Engeland et al, 2020) In ziekenhuisomgevingen kan het 'patroon van ontstekingsmarkers' belangrijker zijn dan het focussen op een specifieke waarde, maar clinici merken ook extreme afwijkingen op in het ijzeropslagproteïne ferritine en C-reactief proteïne, een marker van ontsteking gevonden in bloedplasma (Engeland et al, 2020) evenals een ongewoon laag aantal lymfocyten. (Chen et al, The Journal of Clinical Investigation , 2019.)

Verder hebben degenen die patiënten met ernstige COVID-19 behandelden abnormale coagulatie en een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie opgemerkt (Poor et al, medRxiv, preprint, 2020), met verhoogde D-dimeren, d.w.z. kleine eiwitfragmenten die in het bloed worden gezien nadat een bloedstolsel is verbroken - allemaal consistent met bewijs van longvasculaire aandoeningen. (Slecht et al, 2020)

Bottom Line: Cytokinestorm is een poëtische term voor een potentieel dodelijke aandoening, die zich manifesteert door een immuunsysteem dat schurkenstaten is geworden, d.w.z. alsof de "provincies van het lichaam" in opstand zijn gekomen. Men denkt nu dat het verantwoordelijk is geweest voor de ernst van de Spaanse grieppandemie in 1918 die wereldwijd miljoenen mensen het leven kostte. Meer recentelijk is het ook in verband gebracht met infectieziekten, waaronder COVID-19, ebola en vele andere virussen, maar ook met niet-infectieuze aandoeningen, zoals reacties op medicijnen, trauma, delirium en zelfs neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer. . Niet alle patiënten met ernstige COVID-19 ontwikkelen noodzakelijkerwijs een cytokinestorm en we begrijpen nog niet helemaal waarom sommige patiënten vatbaarder zijn dan andere. Hoogstwaarschijnlijk zijn er genetische variaties bij betrokken. In mijn volgende blog ga ik in op de specifieke kwetsbaarheid van die COVID-19-patiënten met obesitas. Ongeacht waarom, we zijn het er allemaal over eens dat het inderdaad een donkere, koude dag is waarop een dierbare sterft.

Opmerking: Speciale dank aan Barry S. Coller, MD, Physician-in-Chief, The Rockefeller University Hospital, voor het vestigen van mijn aandacht op de lange geschiedenis van het gebruik van de term schildklier storm, evenals bewijs van longvaatziekte bij sommige ernstig zieke COVID-19-patiënten.